Inmunología para el médico general

Complejo mayor de histocompatibilidad

Gloria Bertha Vega Robledo1

1 Departamento de Medicina Experimental, Facultad de Medicina, UNAM.

Las moléculas del complejo mayor de histocompatibi- lidad (CMH), también llamadas antígenos leucocitarios hu- manos (HLA), son el producto de un conjunto de genes responsables de que los linfocitos rechacen tejidos tras- plantados y detecten elementos extraños. Estas moléculas participan, además, en la inducción de la respuesta inmune específica, a través de la presentación del antígeno a los linfocitos T.

Estos marcadores moleculares, ubicados en la superficie celular, ayudan a exteriorizar el ambiente intracelular y le confieren al individuo una identidad tisular propia, recono- cida por su sistema inmune.

En condiciones normales, las moléculas del CMH llegan a la membrana celular unidas a elementos propios, por lo que, al presentarlos a los linfocitos T no los activan; cuando por infección o cambios patológicos de la célula, emergen, portando una molécula extraña en lugar de una propia, la célula T se activa y responde inmediatamente.

En la respuesta de las células T influyen: la genética del individuo, la estructura y el origen del antígeno, la estirpe de la célula presentadora y de manera no menos importante, la región del organismo en donde se lleva a cabo.

Características del CMH

•      Expresión. Moléculas glicoproteicas unidas a la mem- brana celular.

•      Poligenismo. Las moléculas son codificadas por fami- lias de genes en la región denominada CMH que se localiza en el cromosoma 6, donde se ubican más de 200 genes.

•     Polimorfismo. Dentro de una población hay formas al- ternativas múltiples de un gen, (se conocen aproxima- damente 325 alelos para el gen A, 592 para el B y, 175

Tipos de moléculas

•      Clase I (CMH-I). Presentan antígenos citoplasmáticos o endógenos (sintetizados intracelularmente, p. ej. los de origen viral o tumoral y procesados por el proteasoma) a las células Tc-CD8 (citotóxicas).

•      Clase II (CMH-II). Presentan antígenos intravesicula- res o exógenos (sintetizados extracelularmente y proce- sados por los lisosomas) a las células Th-CD4 (coopera- doras).

Existe una región en el genoma denominada CMH-III, por su localización entre las regiones CMH I Y II, codifica para moléculas (FNT, factores del complemento: 2, 4 y B) que participan en la respuesta inmune, pero no comparten las funciones o características del CMH.

Estructura

CMH-I. Molécula constituida por una cadena polipeptí- dica α, con tres plegamientos o dominios (α: 1, 2 y 3) y la subunidad β2 microglobulina. En la hendidura que se forma entre α1 y α2, se aloja el péptido antigénico que va a presen- tar. CMH-II. Está integrada por dos cadenas polipeptídicas: α y β, ambas con dos dominios. El sitio de unión del péptido antigénico que presenta, se localiza entre α1 y β1.

Péptido antigénico. El antígeno, para su presentación, debe ser procesado por la célula que lo capturó y quedar reducido a pequeños péptidos, ya que los sitios a los que se une tanto en el CMH como en el linfocito T, sólo pueden alojar moléculas con un tamaño menor a 25 aminoácidos (el proceso se describe con mayor detalle en el artículo corres- pondiente a fagocitosis).

para el C) por lo tanto, las proteínas codificadas, tam- Expresión de isotipos y función molecular

bién son diferentes entre los individuos de una misma

especie.

•      Codominancia. El individuo expresa simultáneamente los genes de ambos padres. En la superficie de la célula se encuentra el producto de seis alelos procedentes del pa- dre y seis de la madre.

Moléculas CMH-I

Clásicas: A, B, C se expresan en la superficie de todas las células, excepto en las del trofoblasto, eritrocitos y neu- ronas. Su principal función es la presentación de antígenos al linfocito TCD8. No-clásicas: CD1- Presenta glicolípi- dos bacterianos. E- Se expresa en todas las células y en el trofoblasto inhibe al linfocito NK, lo que favorece la tole- rancia fetal; no interacciona con T. F- No se expresa en la superficie celular, si lo hace, regula a NK y TCD8. G- Se expresa en células del timo y del trofoblasto, donde inhibe a NK. H- Codifica a la proteína HFe que regula negativa- mente la absorción de hierro, su alteración se asocia con hemocromatosis.

Moléculas CMH-II

Clásicas: DP, DQ, DR se expresan, constitutivamen- te, en la superficie de las células participantes en la «res- puesta inmune» (fagocitos y linfocitos), pero por acti- vación con IF γ se pueden expresar en otras células que, como los fibroblastos, queratinocitos, cebadas y endo- teliales, también participan en esta respuesta. No-clási- cas: DM, DN, DO se encuentran en vesículas intracelu- lares. DM favorece la unión del CMH-II con el péptido antigénico.

Moléculas MIC (MHC-I related chains)

Se expresan en la superficie celular por estímulos de es- trés, infección con gérmenes intracelulares (bacterias y vi- rus) o neotransformación (tumores o cáncer). Actúan como detectores de daño intracelular importante, por lo que las células NK o T citotóxicas al contactarlos, inducen la des- trucción de la célula portadora.

Unión molecular y presentación

CMH-1. Se forma en el retículo endoplásmico e interac- ciona con las moléculas chaperonas: calnexina y calrreti- culina, que le ayudan a unirse con la β2 microglobulina y le confieren estabilidad. Una tercera molécula, la tapasina, ayuda a los péptidos TAP (Transporting Antigen Proces- sing) 1 y TAP 2 a formar el canal que permite el paso del péptido antigénico del citoplasma al retículo endoplásmi- co, donde se une al CMH-I.

Este complejo (CMH1-péptido antigénico) sale del re- tículo endoplásmico en una vesícula, viaja por el citoplas- ma y finalmente es exocitado. En la superficie celular, la molécula CMH-y el péptido antigénico que porta se unen al receptor del linfocito TCD-8 y es, a través de esta unión que se realiza la llamada «presentación» (figura 1).

Si el péptido presentado corresponde a una molécula pro- pia, el linfocito no responde. Si el péptido presentado es ex- traño, se transmiten señales accesorias a través de moléculas coestimuladoras como B7-CD28, CD40-CD40L, etcétera, que activan a TCD-8. El linfocito citotóxico activado, mediante el disparo de enzimas citolíticas y la inducción de apoptosis, destruye a la célula presentadora, portadora de antígenos en- dógenos (virus o elementos celulares tumorales).

CMH-II. Se sintetiza en el retículo endoplásmico y por- ta una molécula: la cadena invariante (Li o CD74) que protege el sitio que ocupará el antígeno, favorece su salida del retículo y lo lleva a endosomas donde se encuentra con los péptidos antigénicos. En este lugar, diversas catepsi- nas rompen a la cadena Li, lo que deja libre el sitio correspondiente al antígeno y permite su unión a CMH, en tanto los restos de Li (CLIP) son removidos por la molécula DM. Finalmente, el péptido antigénico emerge a la superficie unido a CMH-II, molécula a través de la cual establece con- tacto y es presentado al linfocito ThCD4.

Si la molécula presentada resulta extraña, la célula T co- operadora se activa y secreta citocinas. Estas citocinas, pue- den activar a la célula presentadora y a linfocitos y células circundantes (respuesta predominante Th1), así como estimu- lar la producción de anticuerpos (respuesta de predominio Th2). La clase de citocinas secretadas y por ende, la función que realicen, depende del tipo de célula Th que responde.

En todos los casos existe una regulación que, al término del estímulo antigénico: frena la respuesta, induce apoptosis de células activadas, inhibe la inflamación e inicia la reparación.